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编译：陶白来源：肿瘤资讯

新辅助放化疗目前是II期~III期直肠癌的标准治疗方法，可使对治疗具有应答的患者肿瘤分期下降。然而，该降期患者的预后仍然未知。佛罗里达大学医学院外科学系Atif Iqbal博士进行了一项研究，旨在分析治疗前和治疗后分期对降期患者预期生存结局的影响。其结果11月20日在线发表于《JNCI》上。

背景和目的：

结直肠癌是美国第三常见的恶性肿瘤，2017年预计将有135000个新发病例。随着早期筛查和多学科综合治疗模式的改善，结肠癌和直肠癌的发病率和死亡率都继续下降。新辅助放疗的使用已经降低了约50%~60%的局部复发率，化疗可进一步改善无进展生存期和总生存期。目前，对于多数II期和III期直肠癌患者，新辅助放化疗是标准治疗方法，其次是完全的手术切除。

由于新辅助放化疗方案继续不断改进，从手术前降期中临床获益的患者人群越来越多。已经证实，肿瘤分期降低与生存期的改善相关。然而，最近的研究对于降期患者总生存期的结论仍有差异。尤其是长期结局是否与基线或术后疾病分期紧密相关仍是未知。

为了解决此问题，研究者在进行新辅助治疗的降期患者中进行了一项研究，比较了病理分期vs临床分期的预后意义。

方法：

患者：

数据来源于2004~2014年的美国国家癌症数据库（NCDB），研究对象为接受经腹腔切除术治疗的直肠癌患者。研究所检测的患者特征包括诊断时的年龄、性别、肿瘤分级、切缘状态、化疗、新辅助放疗、临床（c）和病理（p）TNM分期。新辅助放疗造成降期的II期~III期患者与仅接受明确切除术的I期患者进行了比较。排除手术切缘阳性患者。

统计学分析：

使用Kaplan-Meier分析和Cox成比例风险模型评估总生存结局。所有统计学检验都是双侧的。

结果：

患者人群：

总共纳入了44320例患者。其中13736例预先进行了手术切除，30584例在手术切除前进行了新辅助放疗。

接受新辅助放疗的患者更多为年轻女性。新辅助放疗最常用于临床II期~III期的患者，而未进行新辅助放疗的多数为临床I期患者，这与美国国立综合癌症网络（NCCN）指南相一致。重要的是，未进行新辅助放疗的13736例患者中，3872例为pT1N0期，4287例为pT2N0期，仅占到了队列的59.4%。因此，40.6%的进行手术而未进行放疗的患者为病理学II期~III期，与NCCN指南不一致。

临床和病理分期的一致性：

此研究首先评估了临床分期的准确性。因此，在预先进行手术切除的患者中评估了临床和病理分期间的一致性。在没有新辅助放疗的情况下，与病理T期相比，临床T期的准确性为70%~80%。相反，在患者进行新辅助放疗时，临床T期仅可预测30%~65%的病理T期。该差异表现出了降期效应。临床N期对N0和N2期的预测准确性分别为87.8%和89.4%，预测N1期的能力较差（60.3%）。在进行新辅助化疗的患者中，临床N期预测病理N期的能力较差，同样表现出了降期效应。

结局：

虽然之前已经证实，对新辅助放疗具有应答的患者比无应答者具有更好的预后，但是患者的生存是否与新辅助治疗前或治疗后密切相关仍然未知。因此，研究者比较了手术切除但未进行新辅助治疗的患者与新辅助治疗后降期的患者的结局。

所有最终为pT1N0期的患者都具有相似的总生存期，而不论治疗前的临床分期如何：cT1N0期的平均生存时间为113.0个月（95% CI，110.8~115.3），cT2N0期为110.9个月（104.1~117.6），cT3N0期为114.9个月（110.4~119.3）（cT1N0 vs cT2N0的P=0.18；cT1N0 vs cT3N0的P=0.12）。对于从临床N1期降期到pT1N0期的患者，也是如此：cT2N1期的平均生存时间为110.0个月（99.7~120.4），cT3N1期为115.4个月（110.1~120.7）（cT1N0 vs cT2N1的P=0.44；cT1N0 vs cT3N1的P=0.22）。但是，进行预先切除术的pT2N0期患者比从临床T3N0期和临床T3N1期降期到ypT2N0期的患者的生存期减少：cT2N0期为100.0个月（97.5~102.5），cT3N0为109.0个月（106.7~111.2），cT4N0为101.9个月（92.6~111.2）（cT2N0 vs cT3N0的P<0.001；cT2N0 vs cT4N0的P=0.26）；cT3N1为112.8个月（110.0~115.7），cT4N1为97.7个月（85.4~110.0）（cT2N0 vs cT3N1的P<0.001；cT2N0 vs cT4N1的P=0.79）。

此研究在临床分期配对的患者内，评估了最终的病理分期对长期结局的影响。对于T3N0期，疾病降期与统计学显著更好的结局相关：pT1N0期为114.9个月（110.4~119.3），pT2N0为109.0个月（106.7~111.2），pT3N0为99.4个月（97.4~101.4），pT4N0为68.1个月（59.8~76.4）（pT1N0 vs pT2N0的P= 0.003；pT2N0 vs pT3N0的P< 0.001；pT3N0 vs pT4N0的P< 0.001）。相似的，病理分期可最终确定病理分期最终为N0期或N1期的临床T3N1期的长期结局：pT1N0为115.4个月（110.1~120.7），pT2N0为112.8个月（110.0~115.7），pT3N0为106.8个月（104.2~109.4），pT4N0为67.1个月（58.4~75.9）（pT1N0 vs pT2N0的P= 0.57；pT2N0 vs pT3N0的P<0.001；pT3N0 vs pT4N0的P< 0.001）；pT1N1期为106.8个月（96.0~117.6），pT2N1为106.5个月（101.6~111.4），pT3N1为91.6个月（88.7~94.6），pT4N1为67.6个月（51.1~84.2）（pT1N1 vs pT2N1的P= 0.28；pT2N1 vs pT3N1的P< 0.001；pT3N1 vs pT4N1的P= 0.02）。综上，这些数据表明，II期~III期直肠癌患者通过新辅助放疗降期的预后与进行预先手术的I期患者的预后相等或更佳。

为了进一步检验进行新辅助放疗的患者最终的病理分期是否比临床分期预测长期结局更好，研究者采用了Cox成比例风险模型。年龄增长（HR，1.03；95% CI，1.03~1.04；P< 0.001）、女性性别（0.88；0.84~0.93；P<0.001）、肿瘤分化较低（1.54；1.44~1.64；P<0.001）等与生存期统计学显著相关。临床分期对间，没有统计学显著性的生存差异：cT2与cT1的HR为0.87（0.75~1.01；P=0.072），cT3与cT1的HR为1.04（0.91~1.19；P=0.58）。同样，临床N1 vs N0（HR，1.02；0.97~1.07；P=0.54）的生存期无统计学显著差异。

多变量分析表示，临床分期的增加和较差的生存结局之间无相关性（cT2的HR为0.81，95% CI=0.69~0.95，P=0.008；cT3的HR为0.83，95% CI=0.72~0.96，P=0.009；cT4的HR为1.02，95% CI=0.85~1.21，P=0.87；cN1的HR为0.96，95% CI=0.91~1.02，P=0.19；cN2的HR为0.96，95% CI=0.86~1.08，P=0.48），而病理分期与长期结局之间存在相关性（pT2的HR为1.24，95% CI=1.10~1.41；pT3的HR为1.81，95% CI=1.61~2.05；pT4的HR为2.72，95% CI=2.28~3.25；P≤0.001；pN1的HR1.50，95% CI=1.41~1.59；pN2的HR为2.17，95% CI=2.00~2.35，P<0.001）。因此，在进行新辅助放疗的直肠癌手术患者中，最终的病理分期为长期生存结局的首要决定因素，而不论治疗前的临床分期如何。

各病理分期的OS曲线

结论：

进行新辅助放疗的直肠癌患者的生存结局由治疗后病理分期决定，而治疗前临床分期不起作用。这些数据将进一步提示患者预后。

点评：直肠癌患者新辅助治疗后降期相关的预后仍然难以量化。本研究使用了大型数据库（NCDB），并评估了超过40000例直肠癌患者，因此可以提供客观的数据来回答此问题。研究显示，进行新辅助放疗降期到I期的患者与预先直接切除的I期患者具有相似的生存结局。因此，治疗前分期对进行新辅助治疗患者的生存结局几乎没有影响，而治疗后病理分期（以及降期程度）可最佳预测长期结局。参考文献

https://academic.oup.com/jnci/advance-article/doi/10.1093/jnci/djx228/4643196

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